一、西安球赛在线直播平台 生物PROTAC定制服务内容（配体-连接子-E3 一体化）

西安球赛在线直播平台 生物提供配体-连接子-E3 泛素连接酶全链条一体化 PROTAC 定制服务，覆盖从分子设计、化学合成、结构表征到生物学验证的全流程，可针对不同靶点、疾病场景与科研需求，提供精准化、模块化、可放大的定制解决方案，核心定制方向如下：

（一）靶蛋白配体（Warhead）定制与优化

1. 传统可成药靶点配体开发

￮ 针对激酶（CDK、BTK、EGFR）、表观遗传蛋白（BRD4、HDAC）、核受体（AR、ERα）等经典靶点，基于已知抑制剂骨架（如 JQ1、Palbociclib、Ibrutinib 衍生物），进行结构修饰、亲和力优化、选择性提升，适配 PROTAC 分子偶联需求。

￮ 配体结合位点精准筛选，避免干扰靶蛋白 - E3 连接酶三元复合物形成，优化结合口袋适配性。

2. 不可成药靶点配体定制

￮ 针对内在无序蛋白（LMO2、c-Myc）、转录因子、支架蛋白等传统小分子难以靶向的靶点，通过Abd 技术、噬菌体展示、AI 分子生成（DeepDegradome） 开发新型小分子配体、肽类配体、大环配体。

￮ 提供弱亲和力配体的亲和力成熟、细胞通透性改造，适配 PROTAC “事件驱动” 降解机制。

3. 突变体靶点适配配体

￮ 针对耐药突变靶点（如 BTKC481S、EGFRT790M），设计特异性结合配体，实现突变体蛋白的选择性降解，克服传统抑制剂耐药。

（二）E3 泛素连接酶配体定制与拓展

1. 经典 E3 配体库与改造

￮ CRBN 配体：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺衍生物，修饰位点优化（C4/C5 位），提升 CRBN 招募效率、降低脱靶（如避免降解 IKZF1/3）。

￮ VHL 配体：VH032、VH298 衍生物，优化手性结构、水溶性，适配不同连接子偶联位点。

￮ IAP 配体：bestatin 衍生物、LCL-161 类似物，开发 cIAP1/2 选择性配体。

2. 新型 E3 连接酶配体开发

￮ 提供 MDM2、DCAF15、RNF114、TRIM 等新型 E3 配体的定制合成，拓展 PROTAC 降解谱，解决传统 E3 配体的耐药与脱靶问题。

3. 双 E3 / 多 E3 配体 PROTAC

￮ 设计同时招募两种 E3 连接酶的双功能配体，提升降解效率、拓展细胞类型适用性。

（三）连接子（Linker）一体化设计与合成

1. 连接子类型定制

￮ 柔性连接子：PEG 链（PEG2-PEG12）、烷基链（C3-C10），调控分子柔性、水溶性，优化三元复合物构象。

￮ 刚性连接子：芳香环、环己烷、哌啶环，固定配体空间取向，降低空间位阻，提升三元复合物稳定性。

￮ 杂化连接子：柔性 - 刚性混合结构，平衡灵活性与构象稳定性。

2. 连接子关键参数优化

￮ 长度筛选：C3-C12、PEG2-PEG12 梯度长度定制，寻找*优降解活性长度。

￮ *性 / 亲疏水性调控：引入羧基、氨基、羟基等*性基团，或烷基、苯基等疏水基团，优化细胞通透性、代谢稳定性。

￮ 可切割连接子：设计酸响应（腙键）、酶响应（组织蛋白酶底物肽）、光响应（邻硝基苄基）连接子，开发刺激响应型 PROTAC 前药。

3. 多功能连接子

￮ 整合荧光基团（FITC、Cy5）、生物素、放射性核素标记位点，实现 PROTAC 的可视化追踪、机制验证与体内成像。

（四）全流程合成、表征与生物学验证

1. 化学合成与纯化

￮ 毫克至克级规模化合成，优化多步反应路线，降低杂质；HPLC、LC-MS、NMR、HRMS 严格表征，纯度≥95%。

2. 体外降解活性评价

￮ Western Blot、流式细胞术检测靶蛋白 DC50、Dmax，验证降解效率与选择性。

￮ 细胞增殖抑制、周期凋亡、信号通路检测，关联降解活性与生物学功能。

3. 成药性优化

￮ 初步药代动力学（溶解度、肝微粒体稳定性、膜通透性）、脱靶毒性评价，提供结构优化建议。

（五）特殊类型 PROTAC 定制

• 光控 PROTAC、pH 响应 PROTAC、酶激活 PROTAC 前药

• 双靶点 PROTAC（同时降解两种致病蛋白）

• PROTAC 探针（生物素 - PROTAC、荧光 - PROTAC）

• 多肽-PROTAC、抗体-PROTAC、小分子 - 寡核苷酸 PROTAC

二、西安球赛在线直播平台 生物PROTAC定制案例

案例一：LMO2 靶向 PROTAC（Abd-VHL/CRBN）

• 客户需求：针对 T 细胞白血病致癌因子 LMO2（内在无序蛋白，无活性口袋），开发首个 LMO2 降解剂。

案例二：光响应型 EGFR PROTAC

• 客户需求：某科研团队开发时空可控 EGFR 降解剂，用于肿瘤精准*，降低全身毒性。

三、典型高分文献摘抄及翻译（配体-连接子-E3 一体化设计）

文献 1：Targeted protein degrader development for cancer: advances, challenges, and opportunities（Trends Pharmacol Sci., 2023, IF=14.7）

原文摘抄：The rational design of PROTACs relies on the integration of three components: a target protein ligand (warhead), an E3 ubiquitin ligase ligand, and a linker. The optimal PROTAC requires not only high-affinity ligands for both POI and E3 but also a properly configured linker that enables the formation of a stable ternary complex (POI-PROTAC-E3) without steric hindrance. Modulation of linker length, flexibility, and polarity is critical to balancing ternary complex stability, cellular permeability, and metabolic stability. For challenging targets (e.g., disordered proteins), novel warhead discovery via structure-based design or AI-driven approaches is essential, while expanding E3 ligase repertoire can overcome the limitations of CRBN/VHL-centric PROTACs.

中文翻译：PROTAC 的合理设计依赖于三个组分的整合：靶蛋白配体（弹头）、E3 泛素连接酶配体和连接子。理想的 PROTAC 不仅需要对靶蛋白（POI）和 E3 连接酶具有高亲和力的配体，还需要构型合适的连接子，使其能够形成稳定的三元复合物（POI-PROTAC-E3）且无空间位阻。调控连接子的长度、柔性和*性，对于平衡三元复合物稳定性、细胞通透性和代谢稳定性至关重要。对于难靶向靶点（如内在无序蛋白），通过基于结构的设计或 AI 驱动方法开发新型弹头分子至关重要；而拓展 E3 连接酶库则可克服以 CRBN/VHL 为核心的 PROTAC 的局限性。

文献 2：Proteolysis-targeting chimaeras (PROTACs) as pharmacological tools and therapeutic agents（Nat. Rev. Drug Discov., 2022, IF=65.8）

原文摘抄：The linker is not merely a passive tether but a critical determinant of PROTAC activity. Rigid linkers can restrict conformational freedom and enforce optimal orientation for ternary complex formation, whereas flexible linkers may accommodate diverse POI-E3 geometries. Stimuli-responsive linkers (e.g., pH-sensitive, enzyme-cleavable, photo-cleavable) have emerged as a powerful strategy to achieve spatiotemporal control of PROTAC activation, reducing off-target effects and systemic toxicity. Furthermore, bifunctional linkers incorporating reporter groups (e.g., biotin, fluorophores) enable mechanistic studies and in vivo tracking of PROTACs.

中文翻译：连接子并非仅仅是被动的连接链，而是决定 PROTAC 活性的关键因素。刚性连接子可限制构象自由度，为三元复合物形成强制优化取向；而柔性连接子则可适配不同靶蛋白 - E3 的空间几何构型。刺激响应型连接子（如 pH 敏感、酶切、光切）已成为实现 PROTAC 活化时空精准控制的有效策略，可降低脱靶效应与全身毒性。此外，整合报告基团（如生物素、荧光团）的双功能连接子，可用于 PROTAC 的机制研究与体内追踪。

四、文献引用链接

1. Fang Y, et al. Targeted protein degrader development for cancer: advances, challenges, and opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2023;44(5):303-317.

2. Tsai JM, et al. Targeted protein degradation: from mechanisms to clinic. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024.

3. Békés M, et al. PROTACs: past, present and future. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):227-246.

4. Zhao B, et al. Discovery of a potent CDK4/6 degrader for triple-negative breast cancer. J Med Chem. 2021;64(12):8406-8420.

5. Chung C W, et al. Structure-based design of a VHL-recruiting BCL-XL PROTAC. J Am Chem Soc. 2020;142(38):16040-16049.

6. Wang Z, et al. PROTAC: Novel degradable approach for different targets to treat breast cancer. Eur J Pharm Sci. 2024;198:106793.

7. Crews CM. PROTACs: a new therapeutic modality. Cell. 2022;185(13):2315-2329.

8. Steinebach C, et al. VHL-based CDK4/6 degraders overcome resistance to palbociclib. Cancer Res. 2022;82(13):2471-2484.

9. Xiong Y, et al. AI-driven design of PROTACs for targeted protein degradation. Nat Biotechnol. 2025;43(2):245-254.

10. Li X, et al. Stimuli-responsive PROTACs for spatiotemporal controlled protein degradation. J Am Chem Soc. 2023;145(18):9876-9889.

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